醫療創新| 破解mRNA疫苗大海撈針 巧借語言處理按圖索驥

[醫療創新]

COVID-19新冠疫苗研究過程，mRNA或者「信使核糖核酸」大放異彩。mRNA研究從上世紀六十年代開始，研究人員開始嘗試以DNA或mRNA結合細胞，令人體自行做出目標蛋白質，可用於開發疫苗，亦可用於治療癌症或罕見病。

自從mRNA應用在新冠疫苗開發，癌症和多種疾病亦找到潛在治療新方法。mRNA是將遺傳指令從DNA，傳遞到細胞蛋白質製造機器的信使，mRNA可為人體各種功能創造特定蛋白質。

mRNA在安全、有效性和生產具有優勢，迅速應用到COVID-19疫苗開發。但是mRNA本身先天極不穩定，有時導致蛋白質表達不足，削弱疫苗刺激免疫反應能力。mRNA疫苗的不穩定也令儲存和運輸不便，限制發展中國家採用，妨礙mRNA疫苗普及率。

不少研究均顯示，mRNA與基因最佳密碼子結合，可優化mRNA的二級結構穩定性，有機會改善蛋白質表達，令疫苗更穩定，保護效用更好。不過，mRNA基因設計空間是同義的密碼子，序列空間龐大，大約有10的632次方個mRNA序列，可翻譯成相同的SARS-CoV-2刺突蛋白結構，才能發展出有效疫苗。

傳統運算無法破解

逐一計算10的632次方的mRNA序列，所須算力幾乎是天文數字。假設利用一台超級電腦，每秒計算一個序列，逐條序列去尋找，即使是從宇宙誕生直至現在138億年不停計算，沿著搜索路線，依次每個節點均做一次計算，要在潛在mRNA序列中尋找，連億萬分之一計算都無法完成。

乍看之下，自然語言處理（NLP）和生物學似乎無關，但這兩者著極強的數學聯繫。人類語言中，句子是由多個字的序列，加上帶有名詞和動詞短語的基本樹狀句法組成，兩者疊加以共同傳達了含義。RNA鏈是具有核苷酸序列和基於其摺疊模式相關的二級結構，借助NLP算法，有可能減省找出候選mRNA序列的計算時間。

百度與俄勒岡州立大學、StemiRNA Therapeutics、羅切斯特大學醫學中心合作，提出mRNA序列優化演算法LinearDesign，11分鐘內找出最穩定候選序列，有機會加快設計出穩定、成藥性更好的mRNA序列。有關論文《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》，刊出在《Nature》上；也是中國科企首次以第一完成單位身份在《Nature》期刊發表論文。

借用他山之石

百度運用NLP的「網格解析」（Lattice Parsing）技術，優化mRNA疫苗序列，提升了疫苗穩定和有效性。LinearDesign巧妙將序列設計大量計算工作，簡化為NLP經典算法，將尋找序列從「大海撈針」變成「按圖索驥」。

根據實驗數據，LinearDesign演算法在設計序列，有助生物醫藥快速研發有效mRNA疫苗，包括縮短研發週期及降低研發成本，此述演算法已於新冠mRNA和帶狀皰疹mRNA疫苗研發，獲得了具體驗證。

LinearDesign顯著改善體外mRNA半衰期和蛋白質表達，與傳統的基準相比，體內抗體反應增強128倍，美國Moderna前計算RNA生物學家Dave Mauger指，新方法計算效率，確實令人印象深刻。